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2012年美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理协会、美国临床病理协会关于宫颈癌筛查联合建议

来源:美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理协会、美国临床病理协会浏览数:592

ACOG临床指南——宫颈癌筛查



在过去的30年中,由于宫颈细胞学筛查的广泛应用,美国宫颈癌的发病率降低了50%以上。1975年,该发病率为每100,000女性中14.8例发病。到2008年,降低至100,000女性中6.6例发病。疾病的死亡率也有类似程度的下降,从1975年的每100,000女性中5.55例,降低至2008年每100,000女性中2.38例死亡(1)。美国癌症协会(ACS)估计,2012年美国将会有12,170例新发宫颈癌,4,220例死于该病(2)。宫颈在全世界范围内都很常见,尤其是在未行筛查的国家,估计每年有530,000例新发病例,275,000例患者死于该病(3,4)。宫颈癌筛查进入社区后,宫颈癌的发生率即出现显著下降(5,6)。

宫颈癌筛查的新技术在不断改进,根据结果给出的临床建议也不断更新。此外,不同年龄段女性对其风险-获益情况的考虑也有不同,体现在年龄特异性的筛查推荐方案中。美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP),和美国临床病理学会(ASCP)新近更新了他们对宫颈癌筛查的联合指南(7),并且美国预防服务工作组更新的建议也已发行(8)。本文的目的在于对宫颈癌筛查的最佳证据做以综述。

背景

大多数宫颈癌发生于从未筛查或筛查不充分的女性(9,10)。有研究估计50%的宫颈癌患者从未行宫颈细胞学检查,另有10%在诊断宫颈癌之前的5年内未行筛查(11-13)。因此,大约有60%被诊断的宫颈癌是由于筛查不充分导致的。额外的公共健康措施对于改善筛查途径非常重要,因为这些妇女经常是没有保险或保险额不足的。尽管对于有筛查途径的美国出生的女性,宫颈癌的发生率在减少,但移民到美国的女性,缺乏规律的健康保健资源或没有保险的女性,患病风险尤为高(14)。

宫颈肿瘤的自然病史

人乳头瘤病毒(HPV)分为2类——1)致癌性 和2)非致癌性。感染致瘤性(及高危)HPV是发生宫颈鳞状细胞癌必要但不充分的条件。因此,仅有很少一部分感染HPV的女性会发展为明确的宫颈病变或宫颈癌。目前的宫颈癌癌变模型假设HPV感染导致一过性或持续感染(15,16)。大多数HPV感染是一过性的,进展的风险很小。仅有一少部分感染是持续性的,但无论年龄因素,持续感染1年和2年则预计有显著的后续发生宫颈上皮内瘤变(CIN)3级或宫颈癌的风险(7,17,18)。

对于决定HPV持续感染的因素尚无充分的认识。HPV基因型是目前发现与持续感染和病变进展,最重要的决定性因素。HPV-16的致癌潜能最高,导致世界范围内约55-60%的宫颈癌。HPV-18的致癌性次之,导致10-15%的宫颈癌。其他的约10种亚型与剩余的宫颈癌相关(19-21)。已知增加HPV持续感染机会的协同因素包括吸烟、免疫系统受损、HIV病毒感染(22,23)。

在10多岁或20多岁的年轻女性,HPV感染非常常见,随年龄增长感染率下降(24-27)。大多数年轻女性,尤其是小于21岁者,她们的免疫系统能在8个月内有效清除感染,85-90%女性能在平均8-24个月内将病毒负荷减低至检测不到的水平(28-34)。在这些人群中,随着感染的清除,大多数宫颈肿瘤也能自然消退(30,32,35-38)。

与通常的认识不同, 30-65岁的妇女,HPV感染的自然病程不随年龄改变(39)。对于30岁及以上女性,无论年龄,新近获得HPV感染都有同样低的持续存在的可能(39)。然而,大于30岁女性中检测出的HPV感染更可能反应的是持续感染。因此,随年龄增加发生高度鳞状上皮内瘤变(HSILs)的几率升高(39)。

已知低度上皮内瘤变,或CINI,是HPV急性感染的表现,病变消退转为正常组织的概率很高,故这些病例进行期待治疗是合适的。目前临床上对CIN2的临床处理有争议,因为准确诊断有困难,适合的治疗方案也不确定。观察者之间对CIN2诊断有较大程度的差异。CIN2的预后似乎是低级别和高级别病变的混合,而通过组织学很难对此进行简单的区分,而不仅仅是一种独立的中间病变(40,41)。考虑到CIN2分类的局限性,ASCCP和美国病理学会采用了修订后的2级组织学分类方法(低度鳞状上皮内瘤变,[LSILs]和高度鳞状上皮内瘤变[HSIL]),由此取消将CIN2作为独立类型(42)。在一组对CIN3未经治疗的患者中报道,30年宫颈浸润癌的累积发生率为30.1%,证明CIN3具有进展为癌的显著风险(43)。

在估算恰当的筛查间隔时,考虑到疾病进展所需的时间非常重要。大多数HPV相关性宫颈肿瘤的进展非常缓慢。重度不典型增生进展为宫颈浸润癌,平均需要3-7年。因此,对于这种比较缓慢的病程,适于进行频率较低的检查。

宫颈细胞学筛查技术

液基细胞和传统方法的宫颈细胞学标本均可用于筛查。从宫颈移行带收集脱落细胞,将其转移至液体储存液中,在实验室进行处理(液基细胞技术),或直接转移至玻片并固定(传统技术)。污染的血液、分泌物和润滑剂(包括患者自己用的润滑剂)都可能干扰对样本的解释。至少有一个生产厂家列出了被证明不含干扰物质的润滑剂的清单(44-46)。如果用水性的润滑剂,尽量减少其与宫颈接触部位的用量,并选择符合液基细胞试剂厂家建议的一种润滑剂,这点很重要。阴道窥具上的少量水样润滑剂不会降低宫颈细胞学检查结果的质量(47-51)。4项已发表的随机对照试验评估润滑剂对传统细胞学的影响,结果表明它对宫颈细胞学检查结果的质量没有影响(47-51)。直接用于宫颈的大量润滑剂(例如,1-37.5px的带状润滑剂直接覆于宫颈口)会影响标本的准确性(46),但这不是临床操作的常规。一项对4,068例液基细胞抹片检测的标本进行回顾性研究,0.4%有不明物质导致错误解释的结果,至少有一半可能与使用润滑剂有关(45)。

用液基细胞方法收集宫颈细胞学标本的优点是:一个标本可以既做细胞学、HPV检查、检查是否为意义不明的非典型鳞状上皮细胞(ASC-US)、检测是否欧淋球菌和衣原体感染。尽管理论上,液基细胞技术有诸多优点,包括易于解释、过滤血和其他碎片、制片不满意率低,但8项研究和一项随机试验的荟萃分析显示液基细胞技术在发现CIN的敏感性和特异性方面均不必传统的细胞学筛查技术更有优势(52,53)。

细胞学试验结果报告

宫颈细胞学检查结果报告的Bethesda系统,在美国被接受(见框图1)。从1988年以来,进行过2次修订。

 

框图1. 2001年宫颈细胞学报告Bethesda系统

标本种类:

指:传统检查(抹片检查)、液基细胞制片,或其他。

标本的质量:

符合检测标准(描述是否有宫颈管/宫颈移行带成分,以及其他质量标准,如部分可见出血、炎症等

不符合检测标准(指出原因)

样本被拒收或未经处理(指出原因)

样本被处理并检测,但用于评估上皮异常是不满意的(指出原因)

一般分类(可选择的)

未见上皮内病变或恶性病变

其他:见解释/结果(如,40岁或以上女性的内膜细胞)

上皮细胞异常:见解释/结果(明确是鳞状腺样

解释/结果

未见上皮内病变或恶性病变(如果没有肿瘤的细胞学证据,无论是否有病原菌或其他肺肿瘤异常发现,需在上述一般分类,或解释/结果部分,或这两个部分中均注明。

病原菌

   阴道毛滴虫

   真菌微生物,形态上符合念珠菌属

   菌群改变提示为细菌性阴道病

   细菌形态符合放线菌属

   细胞改变符合单纯疱疹病毒

其他非肿瘤的异常发现(可有选择的报告;不必全部列出)

   反应性细胞改变,可能与以下相关:

     炎症(包括典型的修复)

     放射

     宫内节育器

   子宫切除术后腺细胞的状态

   萎缩

其他(未全部列出)

内膜细胞(40岁及以上女性)(如果没有鳞状上皮内病变时需指出)

上皮细胞异常

鳞状细胞

   不典型鳞状细胞(ASC

       意义不明的(ASCUS

       不能除外HSILASC-H

   低度鳞状上皮内瘤变(LSIL)(包括:HPV/轻度增生/宫颈上皮内瘤变CIN1

   高度鳞状上皮内瘤变(HSIL)(包括:中重度增生、原位癌;CIN2CIN3

   可疑浸润(如果怀疑有浸润时)

   鳞状细胞癌

腺细胞

   不典型

       宫颈管细胞(不另行说明,或在注释中注明)

       内膜细胞(不另行说明,或在注释中注明)

       腺细胞(不另行说明,或在注释中注明)

   不典型

       宫颈管细胞,倾向肿瘤

       腺细胞,倾向肿瘤

    宫颈管原位腺癌(AIS

    腺癌

        宫颈管

        子宫内膜

        子宫外

        未特殊说明的

其他恶性肿瘤(需指出)

辅助检查

   对检查方法和报告结果进行简短说明,使临床医生方便理解。

   自动阅片

   如果为自动阅片,注明设备和结果。

交代注意事项和建议

   建议应简明,并符合专业组织发布的临床随访指南(可包含相关发布内容的参考资料)

Reprinted from Solomon D, Nayar R  (editor). The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology, Second  Edition. New York  Springer-Verlag 2004 with kind permission of Springer  Science Media.

人乳头瘤病毒检测

美国FDA已经批准了几项用于发现宫颈HPVDNA的检测。他们可以检测脱落宫颈细胞中有潜在导致宫颈癌风险(高危型)的15-18种HPV亚型(54)。其中的13-14种亚型是最常见的高危型。这些试剂盒应根据FDA批准的适用范围正确使用,并达到临床检查的标准(55-57)。未获批准的检查不能应用。HPV检测的适应征为:

对细胞学ASCUS的妇女,决定是否需要行阴道镜(分流检查)。

对30-65岁以上女性,与细胞学一同进行宫颈癌筛查(联合筛查)。

该检查仅能用于检测高危型HPV病毒。检测低危HPV病毒没有意义,故不应进行低危HPV病毒检测(58)。本文中关于HPV检测的参考文献均指高危型HPV。一些主要学会的指南还包括一些非适应症的使用,如治疗后随诊。这些非适应症使用应严格依据这些主要学会的指南。

HPV分型

目前有两项HPV分型检查经过FDA批准并投入商业使用。一项仅针对HPV-16,另一项针对HPV-16、18或二者共存。指南支持在30-65岁接受细胞学和HPV联合筛查的女性中,如果细胞学阴性,而HPV高危型检测阳性,则可以使用HPV分型检测,上述两种检查均可使用。

HPV疫苗

目前介绍的疫苗针对两种最常见的致癌HPV亚型:HPV-16和18,提前了宫颈癌的基础预防。但该疫苗对HPV-16和18以外的导致约30%宫颈癌的其他亚型,其交叉保护作用有限(60,61)。疾病控制中心(CDC)的接种咨询委员会(ACIP, advisory committee on immunization practices),和美国妇产科学会(ACOG)推荐,9-26岁女性注射疫苗(62-64)。ACIP建议在女孩可能有HPV暴露的年龄之前注射疫苗。然而,更多的女性愿意年长一些或在病毒暴露后接受疫苗。据估计,在广泛应用疫苗后20年可能将会出现宫颈癌显著下降(65)。目前,宫颈癌筛查仍然是保护妇女免受宫颈癌的最佳途径。推荐筛查方法暂不考虑HPV疫苗的情况(7)。本文是基于普通人群的宫颈癌筛查指南。

权衡宫颈癌预防中的获益及风险

预防宫颈癌是筛查的主要目的,但随着疾病发生的降低,在决策过程中其他方面的考虑变得同等重要。例如,有创诊断操作的效益(如,阴道镜和活检),对可能自然消退的病变过度治疗,会导致负面后果,花费增加,并有影响生育结局的可能。对于参加宫颈癌筛查项目的患者,应认真考虑HPV感染可能导致的焦虑和名誉损害(66-68)。

临床问题和建议

筛查应于何时开始?

宫颈癌筛查应在21岁开始。不考虑是否开始性生活或其他行为相关危险因素,小于21岁的女性不做筛查(见表1)(7)。不考虑开始性生活时间,建议21岁开始筛查的建议,因为21岁之间年龄组的女性很少发生癌,并且缺乏此类筛查有效的资料(69,70)。仅有0.1%的宫颈癌病例在20岁以前发病(1),也就是15-19岁的女性中,每年每1,000,000人中有大约1-2例宫颈癌(1,71)。此外,美国和英国的研究表明年轻女性筛查不能降低其宫颈癌的发生率。(69,72)。

表1. 宫颈癌的筛查方法:美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理协会、美国临床病理协会联合建议

人群

筛查方法的建议

说明

21岁以下女性

无需筛查


21-29岁女性

3年一次细胞学


30-65岁女性

5年一次细胞学和HPV联合检测

不推荐单独HPV检测


3年一次细胞学


65岁以上女性

此前筛查充分阴性,则无需筛查

既往有CIN2CIN3AIS,应继续常规的该年龄段的筛查,至少进行20

全子宫切除术后女性

无需筛查

针对没有宫颈,且在既往20年中无CIN2,CIN3AIS和宫颈癌病史者

接受HPV疫苗的女性

依照各年龄段的建议(与未接受免疫的妇女相同)


缩写:CIN,宫颈上皮内瘤变;HPV,人乳头瘤病毒。

Modified from Saslow D, Solomon D, LawsonHW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J, et al. American Cancer Society,American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Societyfor Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and earlydetection of cervical cancer. CA Cancer J Clin. 2012;62(3):147-72.

年轻女性通常在初次阴道性交后短期内获得HPV感染(30-33,72,73)。几乎所有人在1-2年内免疫清除病毒,并不引起肿瘤改变(23,30,34-38)。青少年患癌很罕见,但上皮内瘤变不罕见。对10,090例12-18岁女性进行宫颈抹片检查,422例标本报告LSIL(5.7%),仅55例标本为HSIL(0.7%)(74)。

较推荐的时间提前开始筛查可能会增加焦虑、患病率和花费,并导致过度随诊。要特别注意对青少年带上性传播疾病或潜在癌前病变的标签所导致的情绪反应,因为青少年期是高度重视自我形象和刚开始性活动的时期。有研究表明既往行切除瘤灶手术的女性发生早产的几率明显升高(75)。但一项全面综述和荟萃分析显示,只有与既往无异常宫颈细胞学结果和阴道镜检查阴性的人相比,接受该手术的女性早产风险才有显著增加(76)。对于年轻女性应避免不必要的宫颈切除,尽管长期以来被接受的LEEP和妊娠不良结局有关的结论已经受到挑战。

生育卫生保健开始不应基于宫颈癌筛查。对于小于21岁女性宫颈癌的重要预防策略包括,HPV疫苗和减少性传播疾病暴露的安全性行为咨询。

筛查应做何种检查?

21-29岁女性应行细胞学检查,每3年筛查一次。30岁以下女性不必行联合检查。30-65岁。推荐每5年行细胞学和HPV联合检查一次。每3年单独行细胞学检查也是可行的。用传统或液基细胞方法筛查均可(7)。上述筛查建议不针对宫颈癌患者、HIV感染者、免疫抑制者,以及宫内乙烯雌酚暴露者。

HPV检测较细胞学检查更敏感,但特异性较低(77)。不建议对<30岁女性进行联合筛查,因为这个年龄组性活跃的女性高危型HPV感染率高,但宫颈癌的发生率很低(78))。对改组人群使用联合筛查将会发现大量一过性没有致癌性的HPV感染。对小于30岁人群,与单独进行细胞学筛查比较,进行联合筛查敏感性增加,特异性降低,将导致更多的检查,但对降低癌症发生没有帮助(79)。

30岁以上女性如果细胞学和HPVDNA检测均为阴性,那么在后续4-6年中发展为CIN2或CIN 3的风险极低(80)。其风险较仅有细胞学阴性结果的女性低很多(77)。

有3项随机试验对30-65岁女性进行联合筛查和单独细胞学筛查进行了比较(81-83)。每一项试验的方案复杂,在评价HPV阳性患者的方法上也有差别。在每一项试验中,第一轮检测使用联合筛查组发现高级别不典型增生的比例较高,而第二轮中后续单独应用细胞学检测发现低比例的癌。第一项试验表明在第二轮筛查中CIN3和癌检出明显降低,第2项试验表明第二轮筛查CIN3和癌的检出率有统计学上的显著下降,从0.03%至0%(81,82)。第三项研究未报道癌症检出比例的差异(83)。

单独细胞学检查对宫颈腺癌的检出情况不如宫颈鳞癌(84)。联合检测对于发现宫颈腺癌及其癌前病变要由于单独细胞学检查(85,86)。

教育患者宫颈癌筛查的原理、局限、以及延长筛查间隔的合理性,是非常重要的。

对21-29岁女性宫颈细胞学筛查的最佳频率是多久?

仅有少数研究专门针对21-29岁女性的筛查间隔进行探讨。一项模拟研究观察20岁女性筛查10年以上的结局,预测如果这些女性每3年而不是每年筛查一次,她们接受的阴道镜操作会减少一半,而终身的患癌风险仅有很小差异(0.69%vs 0.33%)(66)。其他比较每隔1年、2年、3年筛查关系的文章与上述结论相似(87)。与每3年筛查一次相比,每2年一次相关的癌症风险几乎没有差异(每100,000位女性37例Vs 每100,000位女性39例),但后者进行更多阴道镜操作(每100,000位女性176例Vs 每100,000位女性134例)。英国的一项研究显示,20-39岁女性在其末次阴性结果的检查后,间隔2年或3年筛查,其宫颈癌的发病风险没有差异(88)。每年筛查以投入巨大的花费进行检查操作和治疗,而仅使宫颈癌预防有微小提升,因此不应采用。2年和3年筛查间隔在降低宫颈癌风险方面相似,因此采用3年间隔方案需要的检查更少,因此对于21-29岁女性应每隔3年筛查一次。

对30-65岁女性宫颈细胞学筛查的最佳频率是多久?

对30-65岁女性,建议每5年进行一次联合筛查。如果单独细胞学筛查,传统或液基细胞学技术均可,每3年一次。每年筛查不必进行。

与单独细胞学筛查相比,联合筛查大的敏感性增加,可以发现更多CIN3(7,80)。然而特异性降低导致需要更多的随访检查。到目前为止,每3年一次细胞学筛查所获得癌症发生率的减少仍是保健的标准方案,被认为是可行的。与之相比,每5年一次的联合筛查能轻微降低癌症发病率,而筛查次数更少,随诊阴道镜检查更少。一项对7个欧洲研究的汇总分析报道,联合筛查阴性之后6年,CIN3或癌的发病风险为0.28%,而细胞学阴性3年后该风险为0.51%(80)。一项人群研究报道,331,818例接受联合筛查的女性,在联合筛查结果阴性后5年,宫颈癌的风险为0.016%,细胞学筛查阴性后3年,患癌率为0.018%(85)。美国卫生保健研究和治疗机构(Agency for healthcare Research and Quality)曾进行癌症、死亡和创伤的模型研究(经阴道镜评价)(87)。大范围假设中设立3种独立模型,每5年联合筛查与每3年细胞学筛查相比,癌症患者数、癌相关的死亡数、和阴道镜检查次数均相似,或更少(每1,000人终身癌症患者6.23-7.39 Vs 5.98-8.97;死亡数1.10-1.3 Vs 0.95-1.55;626-907 Vs 416-1,090)。

单独细胞学筛查可以作为联合筛查的替代方案,在65岁之前,每3年一次持续进行。过去数十年的研究显示,组织的每年一次细胞学检查的宫颈癌筛查项目,并没有比间隔2年,或3年获得更多的益处(88-91)。与在年轻女性中的发现一样,模型研究显示1年和3年间隔的筛查均产生低的宫颈癌发生率(66,87)。每3年一次的筛查其患癌率稍高,但相伴的阴道镜操作的次数明显较少。决策分析表明每3年一次细胞学筛查和每5年一次联合筛查能在获益和筛查负担之间获得最佳平衡(87)。ACS、ASCCP和ASCP共识会议回顾发现,在任何一个年龄组,前次细胞学检查阴性建议其更改随诊间隔的高质量资料尚不充分(7)。一项配伍的病例对照研究计算不同筛查间隔的浸润性宫颈癌的发病风险,报告该风险不随既往异常细胞检查结果病史,或既往筛查正常结果的数目而改变(92)。

对某些特殊人群是否推荐其他筛查方案?

观察性研究发现,CIN与某些危险因素相关。有下列危险因素的女性可能需要更频繁的宫颈细胞学筛查:

HIV感染女性

免疫抑制女性(例如接受实体器官抑制患者)

宫内暴露于乙烯雌酚的女性

既往曾因CIN2、CIN3或癌治疗的患者

美国CDC建议感染HIV女性应在诊断HIV感染后第一年做2次细胞学筛查,之后每年一次(93)。CDC还建议,即使患者小于21岁,一但明确HIV感染即应开始细胞学筛查。这与ACS、ASCCP和ASCP的联合指南有所不同。尚无研究或主要学会建议指导由于其他原因处于免疫抑制状态女性的宫颈癌筛查方案。对这些患者常规行细胞学检查,HPV检测的特点尚不明确。对改组人群,从21岁开始每年一次细胞学检查应该是合理的。

既往曾因CIN2或以上病变治疗的女性,在治疗后的至少20年中,都有病变持续或复发的风险。一项荟萃分析表明有CIN2或以上病变治疗病史的患者,在治疗后20年内发生浸润性宫颈爱的风险增加2.8倍(94)。由于该风险增加,对于既往有CIN2或以上病变病史的患者,应在最初治疗后的20年中,坚持进行按年龄分组的常规筛查,即使超过65岁之后,仍应继续(7,58)。

多大年龄应该停止筛查?

对于既往筛查充分阴性且没有CIN2或以上病史的患者,65岁以后应停止各种形式的筛查。既往筛查结果充分阴性被定义为,在过去10年间,连续3次细胞学阴性,或2次联合筛查阴性,最近的一次检查在5年之内。有CIN2、CIN3和AIS病史的女性,应该在CIN2、CIN3和AIS自然消退或妥善治疗后20年内,持续进行筛查,即便已经超过65岁。

65岁及以上的女性也会罹患宫颈癌,美国这个年龄段的女性在人群中占14.1%,宫颈癌的新发病例占19.5%(1,95)。与年轻女性一样,大多数宫颈癌发生于未曾接受筛查或筛查不充分的妇女(96)。

由于HPV感染 后发生宫颈癌的中位时间为15-25年,对这个年龄段的女性筛查仅能预防极少数宫颈癌病例。模型研究表明,每3年一次细胞学筛查直到65岁,所继续每3年一次筛查直到90岁,每1,000位妇女中能预防约1.6例癌症和0.5例癌症死亡(87)。如此微小的收获将需要相当的代价,包括所需阴道镜操作的增加。由于该年龄段妇女新感染病毒进而进展为癌的风险很小,故没有必要进行筛查,即便对有新性伴侣的女性也同样。

此外,该年龄组由于上皮细胞萎缩(一般为绝经后)会另筛查变得复杂,容易导致假阳性的细胞学筛查结果。一项研究指出,对于绝经后女性,异常宫颈细胞学结果的阳性预测价值非常低(97)。大多数阳性的抹片结果未假阳性,容易导致增加其他处理、焦虑和花费。

对于全子宫切除术后的女性,合适应停止筛查?

对于已行全子宫切除,且既往没有CIN2或异常病史的女性,常规的细胞学和HPV检测应停止;无论何种原因,都无需重新开始。

原发的阴道癌是最罕见的妇科恶性肿瘤(98)。已切除子宫且没有CIN2及以上病变病史的患者发生阴道癌的风险很低。改组人群中,细胞学筛查发现异常的机会很小,该检查的阳性预测价值很低。一个汇总了19项研究资料的系统回顾研究,包括6,543例切除子宫且宫颈无CIN的患者,另有5,037例切除子宫患者有CIN3(99)。随访过程中,无CIN切除子宫的女性中,1.8%阴道细胞学筛查结果异常,活检发现0.12%有阴道上皮内瘤变。无癌症病例。因为阴道癌的发生率很低,改组女性继续行阴道细胞学检查没有效益,还会导致不便、焦虑和过度治疗。

患者在切除子宫前有重度上皮内瘤样病变者,术后多年,在阴道残端可出现上皮内瘤变复发,或发生癌(100,101)。一项系统性回顾针对既往CIN3的一组女性,14.1%病例中发现细胞学异常结果,但活检发现阴道上皮内瘤变却很少(1.7%);仅有一例癌被报道,在子宫切除术后3年诊断(99)。患者如已行全子宫切除,但既往20年有CIN2或以上病变病史或曾患宫颈癌,则应继续筛查。HPV检测在该人群中的作为尚不清楚。对仍保留宫颈或既往后CIN2及以上病变病史女性,建议其继续筛查20年(59)。因此,在最初的治疗后监测后20年,每3年一次单独细胞学筛查,对子宫切除的患者是合理的。

单独HPV检测能否用作宫颈癌筛查?

HPV检测不能单独被用于宫颈癌筛查。有几项研究给出了初步数据,但随访资料尚不充分(86,102,103)。这些研究的第一轮资料显示与单独细胞学筛查比较,单独HPV检测有一些益处,尤其是能提高CIN3检出的敏感性。但其最主要的局限即,对于如何进一步评价众多得到HPV检测阳性结果,目前上不明确(7)。如果解决了这个缺陷,初始HPV筛查可能在未来更加重要,特别是因为近期的系统性回顾和大样本的基于人群的观察研究均提示,联合筛查较单独HPV检测可能只有很少的优势(78,85)。

联合检查中细胞学ASCUS和HPV阴性女性,如何处理?

联合检测结果为细胞学ASCUS、HPV阴性的女性,CIN3的风险很低,建议从即刻起按其年龄段继续常规筛查(表2)。该建议也是对2006ASCCP指南中关于宫颈癌筛查异常结果处理部分的修订(59)。ASCUS的处理一直都存在诸多疑问。常常一旦诊断即被处理,但事实上该结果代表诊断的不确定,混合了有鳞状上皮内瘤变患者及其他无病变的人群。HPV检测是分流细胞学ASCUS的有效方法。HPV阴性人群,癌前病变的风险非常低。在一项大样本研究中,入组患者有ASCUS和HPV阴性者,CIN3的风险为0.28%(104)。在一项纵向随访研究中,CIN3 5年的发病风险为0.54%(85)。而单独细胞学阴性女性5年CIN3的风险为0.36%。

联合筛查中细胞学阴性HPV阳性女性,如何处理?

联合筛查中的一个重要问题就是对细胞学阴性但HPV阳性人群的咨询和治疗。最近的一项研究报道,30岁以上女性出现该结果者占3.7%(85)。这组人中严重病变的风险很小。对进行了1-16年的随访的11项前瞻性研究总结发现,改组人群12个月发生CIN3的风险为0.8-4.1%(7)。癌前病变的风险低,故对改组人群进行阴道镜检查诊断是一种欠佳的选择。

30岁或以上女性,如细胞学阴性HPV阳性,应依照下列两种途径之一进行处理:

1. 12个月内重复联合检测。如果重复的细胞学检查为LSIL或更高级病变,或HPV仍为阳性,应建议患者行阴道镜。反之,患者应回到常规筛查程序(图1)。

2. 即刻行针对HPV16,或HPV16/18的HPV分型检测。HPV16或HPV16/18阳性患者应转诊直接行阴道镜。HPV16或HPV16/18检测阴性者,应在12个月时重复联合筛查,对其结果的处理如上(图2)。

表2. 筛查结果处理:宫颈癌的筛查方法:美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理协会、美国临床病理协会联合建议

筛查方法

结果

处理

细胞学筛查

细胞学阴性或ASCUS

HPV阴性

3年时重复筛查


其他情况

参照ASCCP指南

联合筛查

细胞学阴性、HPV阴性

ASCUSHPV阴性

5年重复筛查


细胞学阴性或HPV阳性

选项112月联合筛查随诊

选项2HPV16HPV16/18分型检测

HPV16HPV16/18阳性,建议阴道镜;

HPV16HPV16/18阴性,12月联合筛查随诊


其他情况

参照ASCCP指南

    

图1. 联合检查中细胞学阴性、HPV阳性患者的处理——选择之1。(Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J,et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and CervicalPathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines forthe prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin.2012;62(3):147-72.)

缩写:ASCUS指意义未明的非典型鳞状上皮细胞;HPV,人乳头瘤病毒;LSIL,低度上皮内瘤变。

图2. 细胞学阴性和HPV阳性结果的处理——选择之2。((Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J,et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and CervicalPathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines forthe prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin.2012;62(3):147-72.)

没有研究直接对比HPV阳性细胞学阴性患者的不同处理方法。队列研究结果为重复联合试验提供了合理性,其结果表明大多数一过性感染将在12个月内被清除。一项队列研究报道,HPV阳性细胞学阴性患者中,60%清除感染的中位时间为6个月(25)。一项独立的队列研究报道67%患者在1年内清除HPV(29)。对于1年仍持续HPV感染的而患者,在30个月内会有21%发展为CIN2或更高级别的病变。1年重复联合检查,则大多数一过性感染HPV并没有致癌高危因素的患者能有足够的时间清除HPV感染,并确定一小部分人为癌前病变高危患者,需行阴道镜检查。

FDA批准被用于联合筛查的高危型HPV检测不能区分患者存在13-14种亚型中的那些亚型。FDA批准的试验可以特异性区分HPV16或HPV16/18。这些检测能被用于确定,联合筛查阳性患者的HPV是否是16 或18亚型。如果发现HPV16或18,数年内CIN3的风险接近10%,如此风险足以需要进行阴道镜评价(18,105,106)。这些检查在HPV阳性细胞学阴性的患者可以作为处理的一种选择,如果阳性,建议患者立即行阴道镜。如果结果阴性,1年后重复联合筛查(因为其他亚型病毒所致的风险仍然存在),其结果的处理见图2 (107)。

注射HPV疫苗后应改变宫颈癌筛查的方案吗?

接种HPV疫苗的女性应与未接种疫苗的人群一样,依据相同的指南进行筛查。目前两种被批准的疫苗仅针对两种致癌亚型进行免疫,即HPV16和18。所有宫颈癌病例中,有70%归因于这两种基因型。然而,尽管有资料提示,HPV疫苗在从未被感染的人群中,能对由这两种亚型HPV导致的CIN提供接近100%的保护作用,但由其他基因型HPV导致的30%宫颈癌未被疫苗覆盖,故仍会继续发生(108,109)。目前的ACIP建议允许在26岁以前接种疫苗,很多女性在这个年龄已经获得病毒,这就大大降低了疫苗的效力(62,63)。疫苗的注射率远未达到100%,见于美国尚缺乏疫苗登记,故常常很难确定哪些人已经接受疫苗,或哪些人接受了全部3次疫苗剂量(110,111)。疫苗的长期效果仍未完全明确。尽管HPV疫苗是宫颈癌预防的重要一步,但常规宫颈癌筛查不能取消。

建议和结论小结

以下建议基于好的同一的科学证据(Level A):

宫颈癌筛查应从21岁开始。无论性活动开始的年龄或是否有其他行为相关的危险因素,对21岁以前的人群不应行筛查。

21-29岁女性应用单独细胞学检测,筛查应每3年一次。联合筛查不应用于年龄小于30岁的女性。

对于30-65岁女性,应行每5年一次的细胞学和HPV联合筛查。

对于30-65岁女性,每3年一次的单独细胞学检查也是可取的。不应进行每年筛查。

对于既往有宫颈癌病史、HIV感染、免疫抑制或宫内乙烯雌酚暴露的女性,不应依照常规的筛查指南。

液基细胞和传统宫颈细胞的采集方法,用于筛查都是可行的。

切除子宫及宫颈(全子宫切除术后)且无CIN2及以上病变病史者,不用继续行细胞学和HPV筛查,也不因任何原因重新开始。

对于既往筛查充分阴性且无CIN2级以上病变病史者,65岁以后无需继续各种形式的筛查。既往筛查充分阴性指在既往10年间连续3次细胞学检查阴性,或连续2次联合检查阴性,最近的一次检查在过去的5年之内。

以下建议基于有限的不完全一致的科学证据(B级)

联合筛查中细胞学ASCUS、HPV阴性女性CIN3的风险非常低,继续其所在年龄段的常规筛查即可。

有CIN2、CIN3或AIS既往病史的女性应在最初治疗后监测之后的20年内,持续进行相应年龄段的常规筛查,即使年龄已过65岁,仍应继续进行筛查。

全子宫切除术后、但在过去20年间有CIN2或以上病变病史或曾患宫颈癌的患者,应继续进行筛查。对于保留宫颈和既往有CIN2或以上病变病史患者,应继续筛查20年。因此,对于已行全子宫切除的患者在最初术后监测之后的20年中,进行每3年一次的单独细胞学筛查应该是合理的。

年龄30岁或以上、联合筛查中细胞学阴性、HPV阳性的患者应依以下两种途径之一进行处理:

1.         12个月时重复联合筛查。如果重复的细胞学检查为LSIL或更高,或HPV检测仍阳性,应建议患者行阴道镜。否则,患者重回常规筛查程序(图1)。

2.     即刻进行检测HPV-16或HPV16/18的HPV分型试验。HPV16或HPV16/18结果阳性的患者应建议直接做阴道镜。而HPV16或HPV16/18检测阴性的患者,12个月时进行联合筛查,结果处理如上(图2)。

   以下建议基于初步共识或专家建议(C级)

   接种HPV疫苗女性应依照未接种HPV疫苗女性同样的指南进行筛查。